Il Cardinale Angelo De Donatis è nato il 4 gennaio 1954 a Casarano, provincia di Lecce e diocesi di Nardò‑Gallipoli (Italia).
Alunno prima del Seminario di Taranto e quindi del Pontificio Seminario Romano Maggiore, ha compiuto gli studi filosofici alla Pontificia Università Lateranense e quelli teologici presso la Pontificia Università Gregoriana, dove ha conseguito la Licenza in Teologia Morale.
È stato ordinato sacerdote il 12 aprile 1980 per la diocesi di Nardò‑Gallipoli e dal 28 novembre 1983 è incardinato nella Diocesi di Roma.
Nel suo ministero ha svolto i seguenti incarichi: dal 1980 al 1983, Collaboratore nella parrocchia di San Saturnino e insegnante di Religione; dal 1983 al 1988, Vicario parrocchiale della medesima parrocchia; dal 1988 al 1990, Addetto alla Segreteria Generale del Vicariato e Vicario parrocchiale nella parrocchia della SS. Annunziata a Grotta perfetta; dal 1989 al 1991, Archivista della Segreteria del Collegio Cardinalizio; dal 1990 al 1996, Direttore dell'Ufficio Clero del Vicariato di Roma; dal 1990 al 2003, Direttore Spirituale al Pontificio Seminario Romano Maggiore; dal 2003, Parroco in San Marco Evangelista al Campidoglio e Assistente per la Diocesi di Roma dell’Associazione Nazionale Familiari del Clero.
È stato Membro del Consiglio Presbiterale Diocesano e del Collegio dei Consultori.
Nel 1989 è stato ammesso all'Ordine Equestre del Santo Sepolcro di Gerusalemme con il grado di Cavaliere.
Nella Quaresima del 2014 ha tenuto le meditazioni per gli Esercizi Spirituali della Curia Romana.
È stato nominato Vescovo Ausiliare di Roma, con la sede titolare di Mottola, il 14 settembre 2015.
Dal 26 maggio 2017 al 6 aprile 2024 è stato Vicario Generale di Sua Santità per la Diocesi di Roma e Arciprete della Basilica Papale di San Giovanni in Laterano, Amministratore Apostolico di Ostia.
Da Papa Francesco creato e pubblicato Cardinale nel Concistoro del 28 giugno 2018, del Titolo di San Marco.
Dall'11 luglio 2019 al 24 ottobre 2020 è stato di Amministratore Apostolico sede vacante dell’Esarcato per i fedeli cattolici ucraini di rito bizantino residenti in Italia.
Il 6 aprile 2024 il Santo Padre Francesco lo ha nominato Penitenziere Maggiore.
È Membro del Dicastero per il Clero e del Dicastero per gli Istituti di vita consacrata e le Società di vita apostolica.
